Harmony-teszt: a leggyakoribb magzati kromoszóma-rendellenességek szűrése vérvételből

Amikor egy nő megtudja, hogy gyermeket vár, a kezdeti euforikus öröm szinte azonnal vegyül a felelősség súlyával és a bizonytalansággal. A modern várandósgondozás egyik legfontosabb célja, hogy minimalizálja ezt a bizonytalanságot, és a lehető legpontosabb képet adja a magzat egészségi állapotáról. Évtizedeken át a hagyományos szűrővizsgálatok, mint az ultrahang és a biokémiai markerek kombinációja jelentették a fő eszközt, de ezek pontossága gyakran hagyott kívánnivalót maga után. Ebbe a helyzetbe hozott áttörést a 21. század egyik legnagyobb orvosi felfedezése, a nem-invazív prenatális tesztelés (NIPT), melynek egyik legismertebb márkaneve a Harmony-teszt.

Ez a forradalmi eljárás alapjaiban változtatta meg a magzati kromoszóma-rendellenességek szűrését, hiszen egy egyszerű vérvétellel, anyai és magzati kockázat nélkül ad rendkívül magas biztonságú eredményt a leggyakoribb genetikai eltérésekről, mint például a Down-szindróma (Trisomia 21).

A prenatális szűrés evolúciója: miért van szükség az NIPT-re?

A terhesség alatti szűrés célja a magzatot érintő genetikai és anatómiai rendellenességek azonosítása. A hagyományos kombinált teszt, mely az első trimeszteri ultrahangot (tarkóredő, orrcsont) és anyai vérből mért két biokémiai markert (PAPP-A, szabad béta-hCG) veti össze, csupán kockázatot számol. Ez a módszer átlagosan 85–90%-os érzékenységgel dolgozik, ami azt jelenti, hogy minden tíz Down-szindrómás magzatból egy vagy kettő rejtve maradhat, miközben sok egészséges magzat esetében indokolatlanul magas kockázatot jelez, felesleges aggodalmat keltve a szülőkben.

A magas kockázatú eredmények ezután invazív diagnosztikai vizsgálatokat (mint a magzatvíz-vétel, azaz amniocentézis, vagy a chorionboholy-mintavétel, azaz CVS) tettek szükségessé. Bár ezek a vizsgálatok 99% feletti pontosságú diagnózist adnak, magukban hordozzák az 1:100-hoz vagy 1:200-hoz arányú vetélési kockázatot. Az NIPT megjelenése hidat épített a nem kielégítő pontosságú szűrés és a kockázatos diagnosztika közé.

Mi a Harmony-teszt tudományos alapja? A cell-free DNS forradalma

A Harmony-teszt, mint minden NIPT, a cell-free fetal DNA (cffDNA), azaz a sejten kívüli magzati DNS elemzésén alapul. Ez a tudományos áttörés azon a tényen alapul, hogy a terhesség 9-10. hete körül a magzat és a placenta sejtjeiből származó DNS-darabkák (főleg a placenta elhalt sejtjeiből) bejutnak az anya véráramába. Ezek a szabadon lebegő DNS-töredékek (cffDNA) az anyai vérplazmában keringenek, és arányuk a terhesség előrehaladtával növekszik.

A mintavétel során az anyától vett egyszerű vénás vérből kivonják a teljes szabad DNS-állományt. Ezt követően egy speciális technológiával, úgynevezett masszív párhuzamos szekvenálással (massive parallel sequencing), elemzik a DNS-töredékeket. A Harmony-teszt lényege, hogy megszámolja a különböző kromoszómákhoz tartozó DNS-darabkák relatív mennyiségét.

A DNS-számlálás logikája

Egy egészséges magzat esetében az anyai vérben lévő 21-es, 18-as és 13-as kromoszómákhoz tartozó DNS-töredékek aránya megegyezik a többi kromoszómáéval. Ha azonban a magzat például Down-szindrómás (Trisomia 21), az azt jelenti, hogy a 21-es kromoszómából nem kettő, hanem három példány van jelen. Ez a többlet genetikai anyag megnöveli a 21-es kromoszómához tartozó DNS-darabkák számát az anyai vérplazmában. A Harmony-teszt képes ezt a finom, de mérhető eltérést észlelni. Mivel a magzati DNS aránya az anyai vérben általában 10–20% között mozog, a teszt rendkívüli érzékenységet és pontosságot igényel.

Mikor és kinek ajánlott a Harmony-teszt?

Bár az NIPT-et eredetileg a magas kockázatú csoportok számára fejlesztették ki, ma már egyre inkább ajánlják minden várandós nőnek, aki a lehető legnagyobb biztonságot szeretné elérni a szűrés terén, anélkül, hogy invazív vizsgálat kockázatát vállalná. A teszt általában a terhesség 10. hetétől végezhető el, amikor már elegendő magzati DNS van jelen az anyai vérben.

Főbb indikációs területek:

Az alábbi esetekben különösen indokolt lehet a Harmony-teszt elvégzése:

• Emelkedett anyai életkor: A 35 év feletti várandósoknál drámaian nő a kromoszóma-rendellenességek, különösen a Down-szindróma kockázata.
• Korábbi pozitív szűrővizsgálat: Ha a kombinált teszt vagy a négyes teszt magas kockázatot jelzett.
• Kórelőzmény: Ha a családban vagy korábbi terhesség során előfordult kromoszóma-rendellenesség.
• Ultrahangos eltérések: Ha a korai ultrahang vizsgálat során (pl. megvastagodott tarkóredő, orrcsont hiánya) gyanú merül fel.
• Szülői kérés: Abban az esetben is, ha a szülők egyszerűen a legpontosabb szűrési eredményt szeretnék a magzat veszélyeztetése nélkül.

Fontos hangsúlyozni, hogy az NIPT nem helyettesíti a részletes ultrahang vizsgálatokat, amelyek a magzat anatómiai fejlődését monitorozzák. A Harmony-teszt a kromoszómák számának eltéréseire koncentrál, míg az ultrahang a fizikai fejlődési rendellenességeket mutatja ki.

A Harmony-teszt által szűrt leggyakoribb kromoszóma-rendellenességek

A Harmony-teszt standard panelje a három leggyakoribb autoszomális triszómiára fókuszál, melyek a legjelentősebb okai a születési rendellenességeknek és a korai halálozásnak. Ezek a 21-es, 18-as és 13-as kromoszómák többlet példányai.

1. Trisomia 21 (Down-szindróma)

A Down-szindróma a leggyakoribb autoszomális kromoszóma-rendellenesség, amely körülbelül 700–1000 élveszületésből egyszer fordul elő. A rendellenességet a 21-es kromoszóma egy harmadik példánya okozza. Jellemzői a jellegzetes arcfelépítés, az eltérő fokú értelmi fogyatékosság, és gyakran társulnak hozzá szívhibák, emésztőrendszeri problémák, valamint megnövekedett fertőzésveszély.

A Down-szindróma szűrésében a Harmony-teszt kimagaslóan teljesít. Érzékenysége (szenzitivitása) a 99,9%-ot is elérheti, ami azt jelenti, hogy szinte az összes Down-szindrómás esetet képes azonosítani. A hamis pozitív eredmények aránya (FPR) rendkívül alacsony, kevesebb, mint 0,1%.

2. Trisomia 18 (Edwards-szindróma)

Az Edwards-szindróma ritkább, de sokkal súlyosabb rendellenesség, melyet a 18-as kromoszóma extra példánya okoz. Körülbelül 5000–6000 élveszületésből egyszer fordul elő. Az ezzel a szindrómával született csecsemők súlyos fejlődési rendellenességekkel küzdenek, beleértve a súlyos szívfejlődési hibákat, veseproblémákat és súlyos értelmi fogyatékosságot. Az érintett magzatok nagy része már méhen belül elhal, és a születést megérők túlnyomó többsége sem éri meg az egyéves kort.

A Harmony-teszt a Trisomia 18 szűrésében is rendkívül megbízhatóan működik, a pontosság meghaladja a 97%-ot.

3. Trisomia 13 (Patau-szindróma)

A Patau-szindróma a harmadik leggyakoribb autoszomális triszómia, melyet a 13-as kromoszóma többlete okoz. Ez a legritkább és leginkább letális a három közül, körülbelül 16 000 élveszületésre jut egy eset. A szindróma súlyos agyi, szív- és vesefejlődési rendellenességekkel jár, gyakoriak a craniofacialis eltérések (pl. ajak- és szájpadhasadék). Az érintettek túlélése rendkívül alacsony, sok magzat a terhesség alatt elhal.

Bár a Patau-szindróma előfordulása alacsonyabb, a Harmony-teszt érzékenysége itt is magas, 91% feletti.

A nemi kromoszóma aneuploidiák szűrése

A Harmony-teszt kiterjesztett panelje lehetőséget biztosít a nemi kromoszómák számának eltéréseinek szűrésére is. Ezek a rendellenességek általában enyhébb lefolyásúak, mint az autoszomális triszómiák, de befolyásolhatják a fizikai és kognitív fejlődést, valamint a termékenységet.

Turner-szindróma (Monoszómia X, 45,X)

Kizárólag lányokat érintő állapot, ahol az egyik X kromoszóma hiányzik. Jellemzői közé tartozik az alacsony növés, a petefészek elégtelensége (meddőség) és bizonyos szívproblémák. Az érintettek intelligenciája általában normális.

Klinefelter-szindróma (47,XXY)

Fiúkat érintő állapot, ahol egy extra X kromoszóma van jelen. Jellemző a magas termet, a csökkent tesztoszteron termelés, ami terméketlenséghez és bizonyos tanulási nehézségekhez vezethet. Korai felismeréssel hormonpótló kezelés segíthet a tünetek enyhítésében.

Tripla X-szindróma (47,XXX) és XYY-szindróma (47,XYY)

Ezek az eltérések gyakran tünetmentesek vagy enyhe tünetekkel járnak, mint például enyhe tanulási nehézségek vagy viselkedési eltérések. Sokan csak felnőttkorban, a meddőségi kivizsgálás során szereznek tudomást az állapotukról.

A nemi kromoszóma aneuploidiák szűrése opcionális, és mindig alapos genetikai tanácsadásnak kell megelőznie, mivel a pszichológiai terhelés jelentős lehet, miközben az érintettek többsége teljes életet élhet.

A Harmony-teszt folyamata: a vérvételtől az eredményig

A Harmony-teszt elvégzése rendkívül egyszerű és kockázatmentes az anya és a magzat számára. A teljes folyamat néhány kulcsfontosságú lépésből áll.

1. Genetikai tanácsadás

Mielőtt a vérvétel megtörténne, elengedhetetlen egy alapos genetikai tanácsadás. A szakember tájékoztatja a párt a teszt korlátairól, pontosságáról, a szűrt rendellenességekről, és arról, hogy az eredmények mit jelentenek. Fontos, hogy a szülők megértsék: a Harmony-teszt szűrővizsgálat, nem diagnosztikai eljárás.

2. Mintavétel és időzítés

A vérvétel a terhesség 10. hetétől ajánlott, ekkorra éri el a magzati DNS frakciója (a cffDNA aránya az anyai vérben) azt a kritikus szintet (általában 4% felett), ami megbízható elemzést tesz lehetővé. A mintavétel egy egyszerű vénás vérvétellel történik, hasonlóan egy rutin laborvizsgálathoz.

3. Laboratóriumi elemzés

A levett vérmintát speciális csövekben, kontrollált körülmények között szállítják a kijelölt laboratóriumba (a Harmony-teszt esetében ez általában az Egyesült Államokban vagy Európa központi laborjaiban történik). Itt történik a DNS-kivonás, a szekvenálás és a bioinformatikai analízis, mely során a szoftver kiszámítja a kromoszómális arányokat és meghatározza a kockázatot.

4. Eredmények kiértékelése

Az eredmények általában 7–10 munkanapon belül készülnek el. Az eredmény kétféle lehet:

• Alacsony kockázatú (Negatív): Ez azt jelenti, hogy a vizsgált kromoszóma-rendellenességek valószínűsége rendkívül alacsony. Ez a kategória a vizsgált esetek 98–99%-át teszi ki.
• Magas kockázatú (Pozitív): Ez azt jelenti, hogy nagy valószínűséggel kromoszóma-rendellenesség áll fenn. Ezt minden esetben egy invazív diagnosztikai vizsgálattal (amniocentézis vagy CVS) kell megerősíteni.

A pontosság és a megbízhatóság kérdései

A Harmony-teszt egyik legnagyobb előnye a hagyományos szűréshez képest a kiemelkedő pontosság. Fontos azonban megérteni a statisztikai mutatókat, mint az érzékenység és a prediktív érték.

Szenzitivitás és specificitás

A teszt szenzitivitása (érzékenysége) azt mutatja meg, hogy az összes ténylegesen beteg magzat hány százalékát ismeri fel. A Trisomia 21 esetében ez 99,9% feletti. A specificitás (fajlagosság) azt mutatja, hogy az egészséges magzatok hány százalékát azonosítja helyesen. Ez szintén rendkívül magas, 99,9% feletti.

A pozitív prediktív érték (PPV)

A legkritikusabb mutató a pozitív prediktív érték (PPV). Ez azt fejezi ki, hogy azok közül a magzatok közül, akiknél a teszt pozitív eredményt mutatott, valójában hányan betegek. Mivel a Down-szindróma előfordulása a populációban alacsony, a PPV soha nem érheti el a 100%-ot, különösen a fiatalabb várandósok körében.

Látható, hogy bár a teszt szinte minden Down-szindrómás esetet felismer, a magas kockázatú eredmények közül néhány egészséges magzatot is érinthet (ez a hamis pozitív eredmény). Ezért lényeges, hogy a pozitív NIPT eredményt mindig invazív diagnosztikai eljárással kell megerősíteni.

A Harmony és a hagyományos kombinált teszt összehasonlítása

Sok leendő szülőben felmerül a kérdés, hogy ha elvégzik a Harmony-tesztet, szükség van-e még a hagyományos kombinált tesztre. Bár az NIPT a kromoszóma-rendellenességek szűrésében nagyságrendekkel pontosabb, a két eljárás nem teljesen fedi egymást.

A kombinált teszt előnyei

A kombinált teszt része a részletes első trimeszteri ultrahang (11–13. hét), amely nemcsak a tarkóredőt (NT) méri, hanem átfogóan vizsgálja a magzat fejlődését is. Ez az ultrahang kritikus a súlyos anatómiai eltérések, a nyitott hasfal (omphalocele), a végtagok hiánya, vagy a súlyos szívfejlődési rendellenességek korai felismerésében.

Ezenkívül a kombinált teszt biokémiai markerei (PAPP-A és béta-hCG) információt szolgáltathatnak a méhlepény működéséről, ami összefüggésbe hozható a későbbi terhességi szövődmények (pl. preeclampsia, méhen belüli növekedési elmaradás) kockázatával.

A technológia korlátai és a ritka rendellenességek

Bár a Harmony-teszt rendkívül pontos a fő triszómiák szűrésében, fontos tudni, hogy nem minden genetikai rendellenességet képes kimutatni, és vannak olyan helyzetek, amikor az eredmények félrevezetőek lehetnek.

1. Mozaicizmus

A mozaicizmus azt jelenti, hogy a magzat sejtjeinek egy része normális kromoszóma-állománnyal rendelkezik, míg más része rendellenes. Ha a rendellenes sejtek csak a placentában vannak jelen, de a magzat egészséges (ez a korlátozott placentáris mozaicizmus), az NIPT fals pozitív eredményt adhat. Ezt szintén csak invazív vizsgálattal lehet tisztázni.

2. Anyai állapotok

Néhány ritka esetben az anya saját egészségi állapota befolyásolhatja az eredményt. Például, ha az anya maga is rendelkezik egy ritka kromoszóma-eltéréssel, vagy ha daganatos betegségben szenved, a keringő sejten kívüli DNS-töredékek torzíthatják az analízist. Ezért a teszt elvégzése előtt részletes anamnézis felvétele szükséges.

3. Mikrodéléciós és mikrodelúciós szindrómák

A standard Harmony-teszt a kromoszómák teljes többletét vagy hiányát (aneuploidiát) szűri. Nem képes kimutatni a mikrodéléciós szindrómákat, amelyek a kromoszóma nagyon kis szakaszának hiányát jelentik (pl. DiGeorge-szindróma, Prader-Willi szindróma). Bár léteznek kiterjesztett NIPT panelek, amelyek ezeket is vizsgálják, a pontosságuk ezen a téren alacsonyabb lehet, mint a fő triszómiák esetében.

Mi történik pozitív NIPT eredmény esetén?

A pozitív NIPT eredmény nem diagnózis, hanem egy nagyon erős figyelmeztetés arra, hogy a magzat nagy valószínűséggel érintett. Ebben az esetben a következő, kötelező lépés a diagnosztikai megerősítés.

Invazív diagnosztikai eljárások

A megerősítés kétféleképpen történhet, a terhesség idejétől függően:

1. Chorionboholy-mintavétel (CVS): Általában a 10. és 13. hét között végezhető. A méhlepényből vesznek apró mintát, amelynek genetikai állománya megegyezik a magzatéval. Az eredmény gyorsan megvan, de a mintavétel kockázata kissé magasabb, mint az amniocentézis.
2. Amniocentézis (Magzatvíz-vétel): Általában a 15. terhességi héttől végezhető. A magzatvízből levett sejtek tenyésztése után pontos diagnózis állítható fel. Ez a leggyakrabban használt megerősítő eljárás, vetélési kockázata tapasztalt kezekben 0,5% alatt van.

A pozitív NIPT eredmény után a genetikai tanácsadás ismét kiemelt szerepet kap. A szülőknek tájékozott döntést kell hozniuk arról, hogy vállalják-e az invazív vizsgálat kockázatát, és ha igen, milyen következményekkel jár számukra a diagnózis.

A Harmony-teszt és a magzati nem meghatározása

A Harmony-teszt egy kiegészítő funkciója a magzat nemének meghatározása, ami szintén a cffDNA elemzésén alapul. Mivel a magzati DNS-töredékek az anyai vérben keringenek, a laboratórium képes kimutatni az Y-kromoszóma jelenlétét. Ha Y-kromoszómát detektálnak, a magzat nagy valószínűséggel fiú. Ha nem detektálnak Y-kromoszómát, a magzat lány. Ez a meghatározás a 10. héttől kezdve 99% feletti pontosságú.

Bár sok szülő számára ez csupán kíváncsiság kielégítése, orvosi szempontból is lehet jelentősége, például X-kromoszómához kötött örökletes betegségek szűrésénél, ahol a magzat neme alapvető információt szolgáltat a kockázat mértékéről.

Gyakorlati tudnivalók és költségek Magyarországon

A Harmony-teszt és más NIPT vizsgálatok Magyarországon magánellátás keretében érhetők el. Mivel ezek a vizsgálatok nem részei a közfinanszírozott várandósgondozásnak (kivéve bizonyos, szigorúan meghatározott magas kockázatú eseteket), a szülőknek kell viselniük a költségeket.

A költségek nagyságrendje

Az NIPT ára jelentősen változhat a választott panel méretétől függően. A Harmony-teszt alapvető panelje, amely a Trisomia 21, 18 és 13 szűrését tartalmazza, általában kedvezőbb árú, mint a kiterjesztett panelek, amelyek magukban foglalják a nemi kromoszóma aneuploidiákat és a mikrodéléciós szindrómák szűrését is.

Fontos, hogy a szülők tájékozódjanak arról, hogy az ár tartalmazza-e a kötelező genetikai tanácsadást az eredmények átvételekor. Egyre több magánklinika kínál NIPT-et, de érdemes olyan szolgáltatót választani, amely tapasztalt genetikusok támogatását is biztosítja.

A teszt megismétlésének esetei

Ritkán előfordul, hogy a teszt nem ad eredményt. Ennek leggyakoribb oka, hogy a magzati DNS-frakció a 10. héten még nem érte el a szükséges 4%-os küszöböt. Ez gyakrabban fordul elő túlsúlyos várandósoknál. Ilyen esetben a szolgáltató általában felajánlja a vérvétel megismétlését néhány héttel később, díjmentesen.

Az NIPT pszichológiai és etikai vonatkozásai

A Harmony-teszt megjelenése nemcsak orvosi, hanem etikai és pszichológiai kérdéseket is felvet. Bár célja a szorongás csökkentése, a teszt eredményeinek várása önmagában is jelentős stresszforrás lehet.

A bizonytalanság csökkentése

A teszt legnagyobb pszichológiai előnye, hogy az alacsony kockázatú (negatív) eredmény szinte teljes bizonyosságot ad a leggyakoribb és legsúlyosabb kromoszóma-rendellenességek kizárásáról, jelentősen csökkentve a szülők szorongását, és elkerülve a vetélési kockázatot hordozó invazív vizsgálatokat.

A pozitív eredmény súlya

Egy pozitív eredmény rendkívüli érzelmi terhet ró a családra. Ilyenkor a genetikai tanácsadónak segítenie kell a párt a diagnózis megértésében és a további lépések megfontolásában. Ez a folyamat magában foglalja a megerősítő vizsgálat elvégzését, a rendellenesség súlyosságának megértését, és a terhesség esetleges megszakításával kapcsolatos nehéz döntés meghozatalát, amihez megfelelő támogató környezet elengedhetetlen.

A Harmony-teszt jövője: mikrodéléciók és teljes genom szűrése

Az NIPT technológia folyamatosan fejlődik. Kezdetben csak a három fő triszómiát szűrte, ma már a kiterjesztett panelek a nemi kromoszómákra és az öt leggyakoribb mikrodéléciós szindrómára is kiterjednek. A jövőben várhatóan még tovább bővül a szűrt rendellenességek köre.

Microdeléciók szűrése

A modern NIPT panelek már képesek vizsgálni a klinikailag jelentős mikrodéléciókat. Ezek a kis kromoszóma-szakaszok hiányai ritkábbak, de súlyos fejlődési zavarokat okozhatnak. Bár a mikrodéléciók szűrésének PPV értéke alacsonyabb lehet, mint a fő triszómiáké, a technológia ezen a területen is folyamatosan fejlődik, egyre pontosabb eredményeket ígérve a jövőben.

Nem-invazív teljes exom szekvenálás

A végső cél a teljes magzati genom nem-invazív szekvenálása. Ez lehetővé tenné a ma még diagnosztikai eljárásokat igénylő monogénes (egy gén által okozott) betegségek szűrését is az anyai vérből. Bár ez a technológia még kutatási fázisban van, néhány éven belül forradalmasíthatja a prenatális diagnosztikát, még több információt szolgáltatva a leendő szülők számára a gyermekük egészségi állapotáról, mindezt a magzat veszélyeztetése nélkül.

A Harmony-teszt, mint az NIPT élvonalbeli képviselője, kétségkívül az egyik legfontosabb eszköz a modern várandósgondozásban. Kínálata a precizitás, a biztonság és a korai tájékozódás hármas pillérén áll, segítve a szülőket abban, hogy a lehető legfelkészültebben és a legkevesebb szorongással várják gyermekük érkezését.