Áttekintő Show
A női test a természet egyik legcsodálatosabb, ám időkorlátos remekműve. Míg a férfiak egész életükben termelnek új spermiumokat, a nők egy előre meghatározott petesejt készlettel születnek. Ez a véges számú készlet, melyet ovariális rezervnek nevezünk, az, ami meghatározza a reproduktív éveink hosszát és a fogantatás esélyét. A petesejtek számának alakulása az életkorral nem egyszerűen egy statisztikai adat; ez a biológiai óra ketyegésének legpontosabb mutatója, ami mélyen érinti a családalapítás időzítését és a meddőségi kezelések sikerességét.
Éppen ezért elengedhetetlen, hogy tisztán lássuk, hogyan változik ez a készlet, és mit jelent ez a valóságban a női termékenység szempontjából. Ez a folyamat nem egy hirtelen esemény, hanem egy hosszú, évtizedeken át tartó, lassú, de megállíthatatlan csökkenés, amelynek megértése kulcsfontosságú a tudatos családi tervezéshez.
A végtelennek tűnő kezdet: a petesejtek kialakulása
A meglepő tény az, hogy a petesejt készletünk legnagyobb része még azelőtt kialakul, mielőtt megszületnénk. A folyamatot oogenezisnek hívjuk, és a női magzat fejlődésének korai szakaszában zajlik le. Ez a magzati időszak az, amikor a petesejtek száma eléri a történelmi csúcsát, ami elképesztő mértékű.
A terhesség 20. hetében egy kislány magzat petefészkében körülbelül 6-7 millió petesejt előfutár található. Ez a mennyiség soha többé nem lesz elérhető az egyén élete során. Ez a tény alapvetően különbözteti meg a női reprodukciós rendszert a férfitól, ahol a spermiumok folyamatosan termelődnek, biztosítva a szinte korlátlan termékenységet az életkor előrehaladtával is.
A női test nem termel új petesejteket. A kezdeti, hatalmas készlet a méhen belüli élet során eléri a csúcsát, majd onnantól kezdve a szám csak csökken. Ez egy egyszeri és megismételhetetlen adottság.
Miért indul meg azonnal a csökkenés, ha még nem is kezdtük meg a reproduktív életünket? Ennek oka a természetes sejthalál, az úgynevezett atrezia. Az atrezia egy programozott folyamat, amely során a petesejtek nagy része elpusztul, még mielőtt éretté válhatna. Ez a drámai csökkenés már a méhen belül megkezdődik, és a születés pillanatáig tart.
A születés és a gyerekkor drámai vesztesége
Mire egy kislány megszületik, a petesejtek száma már jelentősen, mintegy 80 százalékkal csökkent. A születéskor átlagosan 1-2 millió petesejt található a petefészkekben. Ez a szám még mindig hatalmasnak tűnik, különösen, ha belegondolunk, hogy egy nő élete során mindössze 400-500 petesejt fog valóban megérni, és ovulációra alkalmassá válni.
A gyermekkori szakaszban, a születéstől a pubertás kezdetéig, a csökkenés folytatódik, bár lassabb ütemben, mint a magzati korban. Ez a folyamatos veszteség hormonális beavatkozás nélkül, természetes úton megy végbe. A pubertás kezdetekor, az első menstruáció (menarche) idején, az eredeti készletből már csak körülbelül 300 000 – 500 000 petesejt marad meg.
Ez a félmillió petesejt az a kiindulási alap, amellyel a női test belép a reproduktív életkorba. Fontos megérteni, hogy a menstruációs ciklusok beindulása nem hoz magával új petesejtek termelődését; csupán a meglévő készletből választ ki egy csoportot, amelyből végül egy (vagy ritkán több) petesejt érik meg.
A reproduktív aranykor: a húszas évek termékenysége
A húszas évek a női termékenység csúcspontját jelentik. Ekkor a petesejtek száma még viszonylag magas, de ami még ennél is fontosabb, a minőségük is optimális. A fiatalabb petesejtek sokkal kisebb valószínűséggel hordoznak kromoszóma rendellenességeket, ami alacsonyabb vetélési arányt és nagyobb esélyt jelent az egészséges terhességre.
A 20-25 éves korosztályban, egy egészséges pár számára, minden egyes ciklusban körülbelül 20-25% az esély a fogantatásra. Ez a statisztika jól mutatja, hogy bár a biológiai óra folyamatosan ketyeg, ebben az időszakban a legmegbízhatóbb a rendszer. A petesejt készlet csökkenése ebben az évtizedben a leglassúbb, stabil, lineáris ütemű.
A termékenység ebben a korban nemcsak a mennyiségen múlik, hanem azon is, hogy a petesejtek sejtosztódási mechanizmusai, különösen a meiózis, rendkívül pontosan működnek. Ezzel csökken az úgynevezett aneuploidia (hibás kromoszómaszám) kockázata, ami az idősebb petesejtek fő problémája lesz.
A petesejtek fogyásának üteme a reproduktív korban
A petesejt készlet csökkenése nem egyenletes. Bár a folyamat minden hónapban zajlik, a petesejtek többsége nem ovuláció miatt vész el, hanem atrézia útján. Minden menstruációs ciklus elején a hormonok (különösen az FSH) hatására körülbelül 10-20 follikulus (petesejtet tartalmazó tüsző) indul fejlődésnek. Ezek közül általában csak egy érik meg teljesen, a többi elsorvad.
Ez azt jelenti, hogy még egy optimális ciklus során is, amikor egy petesejt kiszabadul, további 10-19 petesejt pusztul el a sikertelen fejlődés miatt. Évente ez a veszteség több száz petesejtet jelent, még akkor is, ha a nő folyamatosan fogamzásgátlót szed vagy terhes.
A fogamzásgátló tabletta szedése nem lassítja a petesejt készlet természetes fogyását. Csak az ovulációt gátolja, de az atrézia folyamata attól függetlenül zajlik.
A fordulópont: mi történik 30 éves kor után?
A 30-as évek eleje jelenti az első komolyabb fordulópontot a női termékenység szempontjából. Bár a nők többsége 30 és 35 éves kor között még sikeresen teherbe esik, a fogantatás esélye ciklusoként lassú, de érezhető csökkenést mutat.
A 30 éves nők esetében a fogantatási esély ciklusoként kb. 20%. Ez a szám 35 éves korra már 10-15% körüli szintre esik vissza. A csökkenés üteme 32 éves kor körül kezd gyorsulni, ami a szakirodalomban gyakran emlegetett „fertilitási plató” vége.
Ez a korosztály szembesül azzal a kettős kihívással, hogy nemcsak a petesejtek száma csökken (a megmaradt ovariális rezerv), hanem a minőség is romlani kezd. A petesejtek a nővel egyidősek. Ahogy öregszik a sejt, úgy csökken a mitokondriumok hatékonysága, és növekszik a meiózis során bekövetkező hibák esélye.
A minőség romlásának biológiai háttere
A minőség romlása a meiózis hibáiban gyökerezik. A petesejt a születéskor belép egy hosszú nyugalmi állapotba, amit meiózis I. profázisnak hívnak. Évtizedekig ebben az állapotban marad. Amikor ovulációra készül, újraindul a meiózis, de az évtizedekig tartó „szünet” növeli annak esélyét, hogy a sejtosztódás során a kromoszómák helytelenül válnak szét.
Ennek eredménye az, hogy 35 éves kor felett drámaian megnő a kromoszóma rendellenességet hordozó embriók aránya. Ez nem feltétlenül jelent meddőséget, de jelentősen megnöveli a vetélés kockázatát, mivel a természet ezeket a hibás embriókat gyakran elveti.
| Életkor | Ciklusokénti fogantatási esély (%) | A terhesség esélye 1 év alatt (%) |
|---|---|---|
| 20-25 | 20-25 | 90-95 |
| 30 | 20 | 85-90 |
| 35 | 10-15 | 75-80 |
| 40 | 5-8 | 40-50 |
| 45 | 1-2 | < 10 |
A 35 év feletti termékenység: a biológiai óra ketyegése felerősödik
A 35. életév betöltése mérföldkőnek számít a reproduktív orvoslásban. Ez az a határ, amelyet a szakemberek gyakran használnak a fokozott kockázatú terhességek és a meddőségi kivizsgálás korábbi megkezdésének indoklásához. 35 év felett a petesejt készlet csökkenése exponenciálisan felgyorsul, és a petesejtek minősége is meredeken romlik.
37 éves korra egy nő ovariális rezervje már csak 25 000 petesejt körül mozoghat, ami az eredeti készlet töredéke. Bár ez a szám még mindig soknak tűnhet, a termékeny petesejtek aránya ekkor már nagyon alacsony. 40 éves korra a reprodukciós esélyek drámaian csökkennek, és a természetes fogantatás esélye ciklusoként gyakran 5% alá esik.
Ebben az időszakban a meddőség fogalma is átértékelődik. Míg a fiatalabb nőknek 12 hónap sikertelen próbálkozás után javasolják a kivizsgálást, a 35 év feletti nőknek már 6 hónap után érdemes felkeresniük egy specialistát. Ez a sürgősség annak tudható be, hogy minden hónap késlekedés jelentős mértékben csökkenti a még megmaradt egészséges petesejtek számát.
A vetélés kockázatának növekedése
Az életkorral nemcsak a teherbeesés válik nehezebbé, hanem a terhesség megtartása is. Míg a 20-as éveikben járó nők esetében a vetélés kockázata 10-15% körül mozog, addig 40 éves kor felett ez a kockázat megközelítheti az 50%-ot. Ez szinte teljes egészében a petesejtek öregedéséből fakadó kromoszómahibákra vezethető vissza.
A leggyakoribb kromoszóma rendellenesség, a Down-szindróma (Triszómia 21) előfordulása is drámaian növekszik az anya életkorával:
- 30 éves anya: 1:1000 esély
- 35 éves anya: 1:350 esély
- 40 éves anya: 1:100 esély
- 45 éves anya: 1:30 esély
Ez a statisztika világosan mutatja, hogy a petesejtek minőségének romlása sokkal nagyobb tényezővé válik, mint a puszta mennyiség. Hiába van még néhány ezer petesejt a petefészekben, ha azok nagy része már genetikailag nem életképes.
Az ovariális rezerv mérése: AMH, FSH és AFC
A modern reproduktív orvoslás rendelkezik eszközökkel arra, hogy viszonylag pontos képet kapjunk a még megmaradt ovariális rezervről. Ezek a tesztek nem adnak garanciát a termékenységre, de rendkívül fontos információt szolgáltatnak a reproduktív jövő tervezéséhez.
Az Anti-Müllerian hormon (AMH)
Az AMH az egyik legfontosabb indikátor. Ezt a hormont a petefészekben lévő kis, növekedésnek indult tüszők (antrális follikulusok) granulóza sejtjei termelik. Az AMH szintje közvetlenül arányos a még megmaradt petesejt készlettel. Minél magasabb az AMH szint, annál nagyobb a rezerv.
A legfőbb előnye az AMH-nak, hogy a vérszintje a ciklus bármely napján mérhető, és viszonylag stabil. Az AMH érték segít a szakembereknek megbecsülni, hogy egy nő milyen jól reagálna egy stimulációs kezelésre (pl. IVF esetén), és jelzi a petesejtek számának várható csökkenési ütemét. Egy alacsony AMH szint (pl. 1 ng/ml alatt) már a rezerv csökkenésére utal, függetlenül az életkortól.
A follikulus stimuláló hormon (FSH)
Az FSH szintjét általában a ciklus 2. vagy 3. napján mérik. Az FSH a hipofízis által termelt hormon, amely a tüszők növekedését serkenti. Ha a petefészek rezervje alacsony, a szervezetnek több FSH-ra van szüksége ahhoz, hogy stimulálja a maradék tüszőket. Ezért a magas FSH szint (általában 10 IU/L felett) a csökkent ovariális rezerv egyértelmű jele.
Míg az AMH a mennyiséget mutatja, az FSH a petefészek válaszkészségét jelzi. Egy fiatal nő alacsony AMH-val, de normális FSH-val még lehet termékeny, de az alacsony AMH és magas FSH kombinációja már komoly figyelmeztetés.
Az antrális follikulus szám (AFC)
Az AFC ultrahangos vizsgálattal határozható meg, általában a ciklus elején. Az antrális follikulusok azok a kis, 2-10 mm méretű tüszők, amelyek potenciálisan érett petesejtté fejlődhetnek. Ezeknek a tüszőknek a számolása közvetlen vizuális megerősítést ad az ovariális rezerv méretéről.
Ha az AFC alacsony (pl. kevesebb, mint 5-7 follikulus mindkét petefészekben), az csökkent rezervre utal. Az AFC és az AMH eredmények együtt adják a legpontosabb képet a petesejt készletről, segítve a párokat a legmegfelelőbb kezelési stratégia kiválasztásában.
Tényezők, amelyek felgyorsíthatják a petesejt készlet csökkenését
Bár a petesejt számának csökkenése egy természetes, biológiailag programozott folyamat, vannak olyan külső és belső tényezők, amelyek jelentősen felgyorsíthatják ezt a folyamatot, korai menopauzát vagy korai ovariális elégtelenséget (POI) okozva.
Dohányzás és toxikus anyagok
A dohányzás az egyik legkárosabb életmódbeli tényező a petesejtekre nézve. A cigarettafüstben lévő toxinok, mint például a policiklikus aromás szénhidrogének, bizonyítottan károsítják a petefészek sejtjeit és felgyorsítják az atréziát. A dohányzó nők átlagosan 1-4 évvel korábban érik el a menopauzát, mint nem dohányzó társaik. A dohányzás nemcsak a mennyiséget csökkenti, hanem rontja a petesejtek minőségét is.
Orvosi beavatkozások
Bizonyos orvosi kezelések, különösen a rákterápiák, rendkívül pusztító hatással lehetnek az ovariális rezervre. A kemoterápia és a sugárkezelés közvetlenül mérgezi a petefészek sejtjeit, gyakran visszafordíthatatlan károsodást okozva. Ezért a fiatal rákbetegek számára kritikus fontosságú a termékenység megőrzése (pl. petesejt vagy petefészek szövet fagyasztása) a kezelések megkezdése előtt.
Endometriózis és kismedencei gyulladások
Az endometriózis, különösen ha nagy petefészekcisztákat (endometriózisokat) okoz, károsíthatja a petefészek szövetét. A ciszták eltávolítására irányuló sebészeti beavatkozások is akaratlanul csökkenthetik az egészséges petefészekszövetet, ezáltal csökkentve az AFC-t és az AMH-szintet. A kismedencei gyulladásos betegségek (PID) is okozhatnak petefészekkárosodást.
Genetikai és autoimmun tényezők
Egyes nők genetikailag hajlamosak a korai petefészek kimerülésre. Ha egy nő édesanyja vagy nővére korai menopauzában (40 éves kor előtt) részesült, nagyobb a kockázata, hogy nála is gyorsabban csökken a petesejt készlet. Ezenkívül bizonyos autoimmun betegségek, mint például a pajzsmirigybetegség, szintén összefüggésbe hozhatók a petefészek funkció csökkenésével.
A termékenység vége: a perimenopauza és a menopauza
A női termékenység vége a menopauza bekövetkezésével válik véglegessé. A menopauza nem hirtelen esemény, hanem egy hosszú folyamat, amelyet megelőzően a perimenopauza évei telnek el. Ez az az időszak, amikor a petesejt készlet a kritikus szintre csökken, és a hormonális ciklusok szabálytalanná válnak.
A perimenopauza időszaka
A perimenopauza általában a 40-es években kezdődik, de akár a 30-as évek végén is jelentkezhet. Ebben a fázisban a petefészkek már csak nagyon kevés tüszőt tartalmaznak, és egyre nehezebben reagálnak az FSH-ra. A ciklusok hossza és intenzitása megváltozik, az ösztrogénszint ingadozik. Bár a fogamzás még lehetséges ebben az időszakban, a valószínűsége rendkívül alacsony, és a vetélés kockázata magas.
A menopauza bekövetkezésekor a petefészekben már csak körülbelül 1000 petesejt található. Ez az a kritikus küszöb, ami alatt a petefészkek már nem képesek elegendő hormont termelni a rendszeres menstruációs ciklus fenntartásához.
A menopauza
A menopauza hivatalosan akkor következik be, ha egy nőnek 12 egymást követő hónapban nem volt menstruációja. Magyarországon az átlagos menopauza kor 51 év körül van, de ez az életkor nagyban eltérhet az egyének között. A menopauza nem a petesejtek teljes elfogyását jelenti, hanem azt, hogy a maradék tüszők már nem képesek a hormonális működés fenntartására.
A menopauza után a természetes fogantatás esélye nullára csökken. Bár a méh és a többi reproduktív szerv továbbra is működőképes lehet, a petesejtek hiánya és a hormonális változások lehetetlenné teszik a teherbeesést saját petesejttel. Ekkor már csak donor petesejt beültetésével lehetséges a terhesség.
A késleltetett családalapítás kihívásai
A modern társadalmakban a nők egyre később vállalnak gyermeket, köszönhetően a karrierépítésnek, a gazdasági stabilitásra való törekvésnek és a megfelelő partner megtalálásának késlekedésének. Ez a tendencia azonban éles ellentétben áll a biológiai óra kíméletlen valóságával.
A 30-as és 40-es években a nők gyakran érzik magukat fizikailag és érzelmileg is a csúcson, de a petesejtek minősége és száma nem követi ezt az érzést. Ez a szakadék – a szociális és a biológiai érettség közötti különbség – hatalmas stresszt jelent a családalapítást tervező párok számára.
Sokan tévesen azt hiszik, hogy az asszisztált reprodukciós technológiák (ART), mint például az IVF, teljes mértékben kompenzálni tudják az életkor hatásait. Bár az IVF hatalmas segítség, a sikeressége drámaian csökken a petesejtek öregedésével. A 40 év feletti nők esetében az IVF ciklusok sikerességi aránya saját petesejtekkel gyakran 10% alatt van.
A férfi életkorának szerepe
Bár ez a cikk a női termékenységre fókuszál, fontos megemlíteni, hogy a férfi életkora is számít, bár sokkal kevésbé drámaian. Míg a férfiak folyamatosan termelnek spermiumokat, az életkor előrehaladtával (különösen 50 év felett) a spermiumok DNS-ének minősége romolhat, ami növeli a vetélés és bizonyos genetikai rendellenességek kockázatát a gyermeknél. Azonban a női petesejt minőségének romlása messze a legnagyobb tényező a fogantatás és a terhesség kimenetelében.
Lehetőségek a termékenység meghosszabbítására: petesejt fagyasztás
A tudomány válasza a biológiai órára a petesejt fagyasztás (oocyta krioprezerváció), amit gyakran „szociális fagyasztásnak” is neveznek, ha a páciens nem orvosi okokból, hanem a családalapítás későbbre halasztása miatt dönt mellette.
A petesejt fagyasztás lényege, hogy a petesejtek még fiatal korban kerülnek kinyerésre és tárolásra. Amikor a nő később, akár 40 éves kora felett szeretne gyermeket, ezeket a fagyasztott, „fiatal” petesejteket lehet felhasználni IVF kezelés során. Ezzel a módszerrel a terhesség esélyét az adott petesejt kinyerésének életkorához lehet visszavinni.
Mikor ideális a fagyasztás?
A legjobb eredmények elérése érdekében a petesejt fagyasztást 35 éves kor előtt érdemes elvégezni. Minél fiatalabb a petesejt, annál jobb a minősége, és annál nagyobb az esély arra, hogy egészséges terhesség jön létre belőle.
A fagyasztás sikeressége nemcsak az életkoron, hanem a fagyasztott petesejtek számán is múlik. A szakértők általában azt javasolják, hogy 35 év alatti nők esetében legalább 10-15 érett petesejtet tároljanak. 40 éves kor felett ez a szám akár 25-30 petesejt is lehet, mivel az érett petesejtek egy jelentős része már nem lesz életképes felolvasztás után.
A fagyasztás folyamata magában foglalja a petefészkek hormonális stimulációját, a petesejtek ultrahangos vezérléssel történő leszívását, majd a vitrifikációt (gyorsfagyasztást), amely a modern krioprezervációs technológia.
A petesejt fagyasztás valós esélyei
Fontos, hogy a nők reális képet kapjanak a fagyasztás esélyeiről. Bár a technológia kiváló, nem garantálja a babát. A statisztikák szerint, ha egy 35 éves nő 10 érett petesejtet fagyaszt le, az 40-70% esélyt ad arra, hogy végül legalább egy élve született gyermeke legyen. Ez az esély drámaian csökken, ha a petesejteket 40 éves kor felett fagyasztják.
A petesejt fagyasztás tehát nem a biológiai óra leállítását jelenti, hanem egyfajta biztosítási kötvény, amely időt vásárol a nők számára, hogy a családalapítás ne kizárólag a petesejtek fogyásának üteméhez igazodjon.
Életmódbeli tényezők és a petesejtek egészsége
Bár az atrézia folyamata genetikailag kódolt, és megállíthatatlan, bizonyos életmódbeli döntések segíthetnek optimalizálni a megmaradt petesejtek egészségét és a petefészek általános működését.
Táplálkozás és antioxidánsok
A petesejtek minőségét nagyban befolyásolja a sejtek oxidatív stresszel szembeni ellenállóképessége. Az idősebb petesejtek hajlamosabbak a károsodásra. Az antioxidánsokban gazdag étrend (gyümölcsök, zöldségek, teljes kiőrlésű gabonák) segíthet a sejtek védelmében. Különösen a Q10 koenzim, a D-vitamin, a folsav és az omega-3 zsírsavak szedése javasolt a petesejtek érési folyamatának támogatására.
Stresszkezelés és alvás
A krónikus stressz megzavarhatja a hormonális egyensúlyt (különösen a kortizol és a prolaktin szintjét), ami negatívan befolyásolhatja az ovulációt. Bár a stressz közvetlenül nem csökkenti a petesejt számot, ronthatja a meglévő petesejtek érési környezetét. A megfelelő alvás és a stresszkezelési technikák alkalmazása (jóga, meditáció) elengedhetetlen a reproduktív egészség szempontjából.
Ideális testsúly
Az extrém alultápláltság vagy a súlyos elhízás is negatív hatással van a petefészkek működésére. A jelentős súlyfelesleg inzulinrezisztenciát okozhat, ami megzavarja az ovulációt és ronthatja a petesejtek minőségét. A normál BMI fenntartása kritikus a reproduktív rendszer optimális működéséhez.
Petesejt készlet és a korai ovariális elégtelenség (POI)
Különösen fontos beszélni azokról a nőkről, akiket a petesejt készlet kimerülése jóval a várható idő előtt érint. A korai ovariális elégtelenség (POI), korábbi nevén korai menopauza, azt jelenti, hogy a nő 40 éves kora előtt eléri a menopauzát.
Bár a POI oka gyakran ismeretlen (idiopátiás), lehet genetikai, autoimmun betegség vagy a fent említett orvosi kezelések következménye. A POI-ban szenvedő nők termékenysége rendkívül alacsony, de nem feltétlenül nulla. Néhány POI-val diagnosztizált nőnél spontán ovuláció és terhesség fordulhat elő, bár ez ritka.
A POI diagnózisa általában magas FSH és alacsony ösztradiol szinttel történik, gyakran alacsony AMH szinttel kiegészítve. Ez a diagnózis nemcsak a termékenység végét jelenti, hanem a hormonpótló kezelés szükségességét is, hogy megelőzzék az ösztrogénhiány hosszú távú következményeit, mint például a csontritkulás és a szív- és érrendszeri betegségek.
A tudatos döntéshozatal fontossága
A petesejtek számának változása az életkorral egy elkerülhetetlen biológiai valóság, amelyet a nőknek fel kell ismerniük, amikor a családi életüket tervezik. A tudás birtoklása lehetővé teszi a nők számára, hogy proaktív döntéseket hozzanak, ahelyett, hogy passzívan várnának a biológiai óra kegyelmére.
A reproduktív egészség alapvető része, hogy a nők tisztában legyenek a saját ovariális rezervjük állapotával. Egy egyszerű AMH teszt elvégzése a 30-as évek elején értékes információt adhat arról, hogy a petesejt készletük átlagos ütemben fogy-e, vagy esetleg gyorsabban, mint a populáció többségénél.
Ha egy nő azt tervezi, hogy 35 éves kora után kezdi meg a családalapítást, érdemes lehet konzultálnia egy reproduktív szakemberrel a termékenység megőrzésének lehetőségeiről. Ez a megelőző lépés nagymértékben csökkentheti a későbbi meddőségi kezelések szükségességét és a pszichés terhelést.
Végső soron a női termékenység időkorlátos jellege egy olyan kihívás, amivel a modern nőknek meg kell küzdeniük. A biológiai tények elfogadása és a tudatos tervezés lehetővé teszi, hogy a nők ne csak a karrierjüket és személyes céljaikat valósítsák meg, hanem időben és egészségesen alapíthassanak családot is.
